大唐元年，天下繁盛。然而一段有关“七世怨侣”的预言，却使众人惶惶不得终日。传说魔道将凭七世怨侣的力量而得天下，人间从此化作无间地狱。玄心正宗的宗主燕赤霞（元华饰）尽展平生所学和魔君六道（罗嘉良饰）大战，魔君六道被燕赤霞杀死，留下一子七夜（聂远饰）。二十年后，一介书生宁采臣（陈晓东饰）来到有妖孽作崇的南郭镇。在入镇以前，宁采臣就接连遇见了很多离奇之事。先是被装神弄鬼的狐妖聂小倩（徐熙媛饰）吓个半死，然后又遇到一个叫人摸不着头脑的神秘少女马红叶（宣萱饰）。入镇以后，更被一个自称燕赤霞首席弟子的诸葛流云（吴京饰）苦缠。因缘际会，在冥冥中的安排下，一场凄美的人鬼情悲情上演。
